Breuken in erfelijk materiaal door schadelijke stoffen

Door mevr. dr. J. Cloos

Op de afdeling Keel-, Neus- en Oorheelkunde van het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit in Amsterdam wordt onderzoek gedaan naar het ontstaan van hoofd-halskanker. Beschadiging van het erfelijke materiaal (DNA) door blootstelling aan schadelijke stoffen speelt waarschijnlijk een belangrijke rol bij het ontstaan van kanker. De vraag was of sommige mensen door hun erfelijke aanleg gevoeliger zijn voor het ontstaan van beschadigingen aan het DNA dan andere mensen. Door de medewerking van 50 volwassen tweelingparen uit het Nederlands Tweelingen Register was het mogelijk om dit te onderzoeken. De uitkomsten van het onderzoek zijn zeer belangrijk en werden recent gepubliceerd in een gezaghebbend wetenschappelijk tijdschrift van het Amerikaanse Kanker Instituut.

Hoofd-halskanker is kanker die ontstaat in de slijmvliezen van de luchtwegen en bovenste voedselweg. De belangrijkste omgevingsfactoren die betrokken zijn bij het ontwikkelen van hoofd-halskanker zijn roken en overmatig alcoholgebruik. Blootstelling aan schadelijke stoffen uit tabaksrook alleen is echter niet voldoende om alle hoofd-halstumoren te verklaren. Iedereen kent wel hoogbejaarde mensen in zijn omgeving die hun hele leven gerookt hebben en nooit kanker hebben gekregen. Hoe kan dit verklaard worden? Waarschijnlijk zijn sommige mensen gevoeliger voor schadelijke stoffen  dan andere mensen.

In het kankeronderzoek neemt men tegenwoordig aan dat kanker een ‘ziekte’ is van het DNA. In het DNA van de cel ligt alle erfelijke informatie vast en wordt de controle over de cel bepaald. Wanneer het DNA beschadigd raakt, kan een cel ‘op hol’ slaan en zich ongecontroleerd gaan delen. Er onstaat dan een tumor van woekerende cellen. Als iemand gevoelig is voor beschadigingen aan het DNA, loopt hij waarschijnlijk een groter risico dat een cel ontspoort. Ieder mens heeft te maken met beschadigingen aan het DNA. Dit hoort bij de gewone processen in ons lichaam. Gelukkig hebben we een zeer uitgebreid herstelsysteem dat ervoor zorgt dat DNA-beschadigingen weer volledig worden hersteld. Het is goed mogelijk dat bij hoofd-halskanker-patiënten het herstelmechanisme niet meer goed werkt nadat de cellen zijn blootgesteld aan een hoge dosis schadelijke stoffen.

Om dit te onderzoeken is er een chromosomale breukentest opgezet. Het DNA ligt in de cellen opgeslagen als lange draden die chromosomen worden genoemd. Deze chromosomen kunnen onder de lichtmicroscoop zichtbaar gemaakt worden. Sommige DNA-beschadigingen kunnen we zien als breuken in de chromosomen. Op de foto kunt u de breuken in het DNA zien. Voor de test wordt bloed van een patiënt in kweek gebracht en blootgesteld aan een stof die DNA-beschadigingen aanbrengt in de cellen. Van elke persoon die getest wordt, worden 100 cellen bekeken en het aantal breuken wordt geteld. Het gemiddelde aantal breuken per cel is een maat voor de ‘mutageengevoeligheid’ of, met andere woorden, de gevoeligheid voor schadelijke stoffen. Onlangs is met deze test aangetoond dat de cellen van hoofd-halskanker-patiënten inderdaad meer breuken vertonen na behandeling met een schadelijke stof dan de cellen van gezonde mensen. De patiënten hebben een hogere mutageengevoeligheidsscore dan gezonde personen zonder kanker. Dit geldt ook voor patiënten met andere kankersoorten zoals longkanker, darmkanker en sommige soorten huidkanker waarbij blootstelling aan omgevingsfactoren een rol speelt. Vervolgonderzoek moet aantonen of een hoge mutageengevoeligheid ook daadwerkelijk de oorzaak is van het ontstaan van de tumor. Dus het hebben van een hoge breukenscore in de test wil nog niet zeggen dat iemand kanker zal krijgen.

Het is van groot belang om te weten of de gevoeligheid voor beschadigingen aan het DNA genetisch is bepaald. Een andere mogelijkheid is dat mensen gevoeliger zijn voor DNA-beschadigingen doordat ze in het dagelijks leven worden blootgesteld aan schadelijke stoffen. Als we weten dat de gevoeligheid voor DNA-beschadigingen voor een groot deel genetisch bepaald is, opent dat de weg om naar specifieke genen te zoeken die mogelijk veranderd zijn bij overgevoelige mensen. Het is bekend dat voor eeneiige tweelingen genen 100% hetzelfde zijn, terwijl dit voor twee-eiige tweelingen en andere eerstegraads familieleden (broer, zus, vader, moeder) gemiddeld 50% is. Om vast te stellen of mutageengevoeligheid door genetische factoren bepaald wordt, is van een aantal eeneiige en twee-eiige tweelingen en een aantal families de mutageengevoeligheid gemeten. De mensen die hadden aangegeven met het onderzoek mee te willen werken, hebben bloed laten afnemen bij hun huisarts of het artsenlaboratorium. Per express werden de bloedbuizen naar het VU ziekenhuis teruggestuurd en zijn de cellen in kweek gebracht en getest op gevoeligheid voor DNA-beschadiging. Het aantal breuken per cel leek bij eeneiige tweelingen meer op elkaar dan bij twee-eiige tweelingen en andere eerstegraads familieleden. Het verschil in mutageengevoeligheid tussen personen kan op basis van deze gegevens voor 77% verklaard worden door verschillen in erfelijke aanleg. De overige procenten worden beïnvloed door omgevingsfactoren. Deze bevinding is zeer belangrijk voor het vervolgonderzoek en een belangrijke aanwijzing dat een ‘gevoeligheidsgen’ bestaat. Het onderzoek zal zich er nu op richten dit gen (of eventueel de genen) op te sporen.

Wanneer het niet mogelijk was geweest om tweelingen in het onderzoek te betrekken, had het vele jaren gekost om de genetische achtergrond van mutageengevoeligheid vast te stellen. Door de bijdrage van de tweelingen uit het NTR heeft het onderzoek een sterke positieve impuls gekregen. De onderzoekers van de afdeling Keel-, Neus- en Oorheelkunde van het VU ziekenhuis willen de tweelingen hierbij nogmaals hartelijk bedanken voor hun medewerking.

Bronvermelding: Cloos, J., Nieuwenhuis, E.J.C., Boomsma, D.I., Kuik, D.J., Sterre, M.L.T. van der, Arwert, F., Snow, G.B., and Braakhuis, B.J.M., "Inherited susceptibility to bleomycin-induced chromatid breaks in cultured peripheral blood lymphocytes," Journal of the National Cancer Institute, vol. 91, pp. 1125-1130, 1999.

Op deze foto zijn de 46 chromosomen te zien waar het DNA van een menselijke cel opgeslagen ligt. De pijlen geven de breuken aan waar de schadelijke stof het DNA heeft geknipt. Het gemiddelde aantal breuken per cel is een maat voor de mutageengevoeligheid.